<별지3>

생물학적동등성시험 심사결과 공개양식

2014년   3월   24일

① 신청자	㈜휴온스
② 접수번호	20120176054(2012.12.21.), 20130123028(2013.7.23.), 20120171576(2012.12.13.)
③ 제품명	로카탄플러스정, 로카탄플러스프로정, 로카탄플러스에프정
④ 원료약품 분량	▫로카탄플러스정 1정(257.5mg) 중 로사르탄칼륨(USP) 50mg, 히드로클로로티아지드(USP) 12.5mg ▫로카탄플러스프로정 1정(515mg) 중 로사르탄칼륨(USP) 100mg, 히드로클로로티아지드(USP) 12.5mg ▫로카탄플러스에프정 1정(515mg) 중 로사르탄칼륨(USP) 100mg, 히드로클로로티아지드(USP) 25mg
⑤ 효능․효과	단일요법으로 혈압이 적절히 조절되지 않는 고혈압
⑥ 용법․용량	○ 성인 이 약의 상용량은 로사르탄칼륨 50 mg/히드로클로로티아지드 12.5 mg 1일 1회 1정이다. 1일 로사르탄칼륨 100 mg/히드로클로로티아지드 25 mg을 초과하는 용량은 바람직하지 않다. 일반적으로 최대 혈압강하 효과는 치료시작후 3주경에 나타난다. 이 약은 다른 항고혈압 제제와 함께 투여할 수 있으며, 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 이상반응을 최소화하기 위해서, 단일요법으로는 기대한 효과가 나타나지 않을 때 이 약의 투여를 시작한다. 1. 대체요법 : 용량 조절된 각각의 로사르탄칼륨과 히드로클로로티아지드 병용요법을 이 약으로 치환할 수 있다. 2. 로사르탄 또는 히드로클로로티아지드 단일요법으로는 혈압이 조절되지 않는 환자 : 로사르탄칼륨 50 mg/히드로클로로티아지드 12.5 mg 1일 1회 1정 요법으로 시작하며, 복용 3주 후에도 혈압이 조절되지 않는 경우에는 최대 로사르탄칼륨 100 mg/히드로클로로티아지드 25 mg 1일 1회 1정으로 증량할 수 있다. 3. 로사르탄칼륨 100 mg 단일요법으로는 혈압이 조절되지 않는 환자 : 로사르탄칼륨 100 mg/히드로클로로티아지드 12.5 mg 1일 1회 요법으로 시작하며, 복용 3주 후에도 혈압이 조절되지 않는 경우에는 최대 로사르탄칼륨 100 mg/히드로클로로티아지드 25 mg 1일 1회 1정까지 증량할 수 있다. 4. 1일 1회 25 mg의 히드로클로로티아지드로 혈압이 조절되지 않거나, 이 용량으로 혈압이 조절되더라도 저칼륨혈증을 보이는 환자 : 전체적인 혈압강하 작용은 감소시키지 않으면서도 히드로클로로티아지드의 용량을 감소시킬 수 있는 로사르탄칼륨 50 mg/히드로클로로티아지드 12.5 mg 1일 1회 1정 요법으로 시작할 수 있다. 이후 로사르탄칼륨 50 mg/히드로클로로티아지드 12.5 mg에 대한 임상반응을 지속적으로 측정하여 복용 3주후에도 혈압이 조절되지 않는 경우에는 로사르탄칼륨 100 mg/히드로클로로티아지드 25 mg 1일 1회 1정까지 증량할 수 있다. ○ 신장애 환자 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이상인 경우에는 상용량을 투여한다. 보다 심각한 신장애를 가진 환자에게는 티아지드계의 약물보다는 루프계 이뇨제를 사용하는 것이 바람직하므로 이러한 환자에 대한 투여는 권장되지 않는다. ○ 간장애 환자 용량 조절이 필요한 간장애 환자에 대한 로사르탄칼륨의 초회투여량인 25 mg을 이 약으로는 투여할 수 없으므로, 이러한 환자에 대한 투여는 권장되지 않는다. ○ 소아(18세 미만) 소아 및 청소년에 대한 사용경험이 없으므로 로사르탄-히드로클로로티아지드 복합제는 소아 및 청소년에게 투여하지 않는다.
⑦ 저장방법 및 사용(유효)기간	차광기밀용기, 실온(1~30℃)보관, 제조일로부터 24개월
⑧ 관련조항	• 의약품의 품목허가‧신고‧심사 규정(식약처고시 제2014-58호, 2014.2.12.) • 의약품동등성시험기준(식약처고시 제2014-55호, 2014.2.12.) • 생물학적동등성시험관리기준(식약처고시 제2014-49호, 2014.2.12.)
⑩ 제출자료	생물학적동등성시험결과보고서 (대조약: 한국엠에스디(유), 코자플러스에프정) 비교용출시험자료 (대조약: ㈜휴온스, 로카탄플러스에프정)
⑪ 검토결과	적합
※ 참고사항: 의약품 제조판매품목 허가 신청 - 로사르탄칼륨: 의동확보 필요대상 의약품 별표1 상용의약품 153번 - 히드로클로로티아지드: 의동확보 필요대상 의약품 별표1 상용의약품 122번 ※ 붙임 1. 생물학적동등성시험 검토요약 보고서

담당자	연구관	과 장
손추영	홍정희	서경원

<붙임 1> 생물학적동등성시험 검토요약 보고서

<제출자료 목록>

○ 관련규정

‧의약품의 품목허가·신고·심사규정(식약처고시 제2014-58호, 2014.2.12.)

‧의약품동등성시험기준 (식약처고시 제2014-55호, 2014.2.12.)

‧생물학적동등성시험 관리기준(식약처고시 제2014-49호, 2014.2.12.)

○ 제출자료 목록

1. 생물학적동등성시험에 관한 자료

- 로카탄플러스에프정: 생물학적동등성시험결과보고서

2. 비교용출시험에 관한 자료

- 로카탄플러스정: 비교용출시험자료 (기준 및 시험방법 조건)

- 로카탄플러스프로정: 비교용출시험자료 (의약품동등성시험기준 조건)

<생물학적동등성시험 검토 요약>

○ 심사자의 종합적 검토의견

‧ 신청품목은 의약품의 품목허가·신고·심사규정 제25조제2항제3호나목에 해당하는 품목으로서, ㈜휴온스 로카탄플러스에프정은 공고대조약인 한국엠에스디(유) 코자플러스에프정과 생물학적동등성을 입증하였으며, 로카탄플러스정과 로카탄플러스프로정은 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라 이미 생동성을 입증받은 동일 제조업자의 고함량 제제인 로카탄플러스에프정과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 검토결과 적합함.

1. 생물학적동등성시험에 관한 자료

시험약 로카탄플러스에프정(㈜휴온스)과 대조약 코자플러스에프정(한국엠에스디(유))을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 49명의 혈중 로사르탄과 히드로클로로티아지드를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였음.

구분 (로사르탄)		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0-12hr (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax(hr)	t1/2(hr)
대조약	코자플러스에프정 (한국엠에스디(유))	847.8±377.3	634.5±319.9	1.2±0.7	1.9±0.6
시험약	로카탄플러스에프정 (㈜휴온스)	834.9±392.5	608.1±277.4	1.2±0.6	1.9±0.6
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 0.94~1.02	log 0.83~1.10	-	-
(평균값±표준편차, n=49)
구분 (히드로클로로티아지드)		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0-36hr (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax(hr)	t1/2(hr)
대조약	코자플러스에프정 (한국엠에스디(유))	1005.0±206.5	154.2±50.8	2.3±.1.1	9.7±1.7
시험약	로카탄플러스에프정 (㈜휴온스)	1026.6±202.1	158.9±53.5	2.2±0.9	9.3±1.2
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 0.99~1.06	log 0.98~1.09	-	-
(평균값±표준편차, n=49) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

2. 비교용출시험에 관한 자료

1) 유효성분의 선형소실약물동태 입증자료

‧ 해당없음

2) 비교용출시험자료

‧ 시험약 로카탄플러스정(㈜휴온스)은 대조약 로카탄플러스에프정(㈜휴온스)과의 기준 및 시험방법 조건에 따른 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등함. 이에 따라 해당자료로서 생물학적동등성을 입증하였음.

‧ 시험약 로카탄플러스프로정(㈜휴온스)은 대조약 로카탄플러스에프정(㈜휴온스)과의 의약품동등성시험기준 조건에 따른 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등함. 이에 따라 해당자료로서 생물학적동등성을 입증하였음.